Новые признаки старения: резюме конференции по вопросам
старения в Копенгагене, Дания, 2022 г.
(ссылка на оригинальную работу:
https://www.aging-us.com/article/204248/text)
Недавно в Копенгагене прошла конференция по уточнению и дополнению
первопричин старения человека. На конференции присутствовали
представители 18 лабораторий, собственно изучающих старение. В этом
текстовом обзоре я представлю краткую выжимку самой мякотки из
того, что они там обсудили. Начну издалека: в 2013 году
Лопесом-Отиным и его коллегами была опубликована работа,
посвящённая 9-ти, как им казалось на тот момент, ключевым признакам
старения: геномная нестабильность, истощение теломер,
эпигенетические изменения, потеря протеостаза, нарушение регуляции
восприятия питательных веществ, митохондриальная дисфункция,
клеточное старение, истощение стволовых клеток и изменённая
межклеточная коммуникация (
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867413006454).
Недавно участники Копенгагенской конференции решили пересмотреть
устаревшую парадигму. В результате пересмотра они откорректировали
и дополнили определения ранее написанных признаков старения, а
также добавили новые причины.
В новые признаки добавилось нарушение аутофагии, нарушение
формирования РНК, нарушение микробиома, воспаление и изменение
механических свойств клеточных структур и компонентов межклеточной
среды.
Нарушение аутофагии добавили потому, что данный процесс наблюдается
при многочисленных состояниях старения, включая нейродегенерацию и
иммуносенесценцию. На конференции отметили, что активация аутофагии
может увеличить продолжительность жизни мышей и даже улучшить
иммунный ответ на вакцинацию у пожилых людей за счет преодоления
иммуносенесценции.
Вмешательство в процессинг РНК способно обратить вспять некоторые
признаки старения. Его нарушения (например, альтернативное
полиаденилирование мРНК) как правило приводят к формированию
раковых опухолей, что может ускорить старение человека.
Нарушения микробиома это тёмная лошадка в области старения.
Недавние достижения в технологиях секвенирования следующего
поколения позволили выявить заметные возрастные изменения
микробиома кишечника, указывая, в частности, на сдвиги в микробных
популяциях и потерю видового разнообразия. Наряду с возрастной
потерей структурной целостности кишечника и других барьеров
(например, гематоэнцефалического барьера) этот сдвиг в микробных
популяциях теоретически может спровоцировать воспаление. Но, прямых
доказательств этому пока что не обнаружено. Так что, мы с вами
будем внимательно следить за новостями с этого научного фронта.
Странно, что воспаление не было включено в список факторов старения
с самого начала. Зависящее от возраста хроническое воспаление как
правило связано с широким спектром возрастных заболеваний. Старение
коррелирует с высоким уровнем медиаторов воспаления в крови, таких
как IL-1, IL-6, С-реактивный белок, IFN и т.д. и т.п.. Изначально
воспаление воспринималось геронтологами как нарушение межклеточной
коммуникации, но сейчас его решили рассмотреть отдельно из-за его
большого вклада в процесс старения и взаимосвязь с другими
отличительными признаками, такими как клеточное старение и
предложенный выше вариант со старением микробиоты кишечника.
Последний же добавленный пункт стал для меня самым интересным и
удивительным. На нём я задержусь чуть поподробнее и даже добавлю
немного отсебятины. Изменение механических свойств долгостареющих
молекул влияет как на метаболизм клетки, так и на внеклеточную
среду. Например, в клетках пациентов с синдромами преждевременного
старения возрастные изменения фибробластов сопровождаются переходом
от синтеза актина, который может легко полимеризоваться и
деполимеризоваться во время клеточной подвижности, к синтезу
стабильных волокон f-актина, прикрепленных через фокальные адгезии
к субстрату. Подобное изменение влияет на клеточную подвижность и
межклеточную коммуникацию. Ну и чо? Спросите вы. Поменялась немного
подвижность, и что с того?. А я вам отвечу, что изменения
подвижности имеют большое значение для старения врожденной иммунной
системы. Например: нейтрофилы старых доноров вызывают значительное
повреждение тканей при миграции к местам воспалительной
сигнализации из-за уменьшения подвижности. Модификация малых
сигнальных путей G-белков, которые регулируют такую цитоскелетную
подвижность, посредством лечения статинами значительно улучшает
действие пожилых нейтрофилов in vitro. Нуклеоскелет также
изменяется в процессе старения. Ядерная ламина со временем
становится дестабилизированной, что приводит к выбросу хроматина в
цитоплазму в виде CCFs, которые запускают целый каскад сигналов, в
итоге приводящих к старению клетки. Клинические испытания
ингибиторов фарнезилтрансферазы, восстанавливающих целостность
ядерной мембраны, увеличивают продолжительность жизни пациентов с
прогерией. Внеклеточный матрикс также изменяется с возрастом.
Повышенная жесткость и потеря эластичности, возникающие в
результате гликационных сшивок между молекулами коллагена, могут
привести к многочисленным возрастным заболеваниям, таким как
гипертония с сопутствующими почечными и неврологическими дефектами.
Такие сшивки могут способствовать ускоренному старению,
наблюдаемому у пациентов с диабетом. Также отмечу, что подобные
структуры очень плохо вычищаются самими клетками ввиду появления
устойчивости у долгостареющих белков к лизирующим ферментам. Таким
образом, как мне кажется, область механобиологии и ее пересечение
со старением является очень перспективной с точки зрения
"омоложения". Если вы хотите сильнее углубится в эту тему, то я
советую ознакомится со следующими штуками: 1.
https://foresight.org/summary/alexander-fedintsev-biohacking-a-necessary-component-of-a-strategy-for-radical-life-extension/
2.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163720302324?via%3Dihub#bib0855
3.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5290282/
В данных работах очень подробно расписано влияние клеточного
окружения на организменное старение.
Помимо этого, был оговорён тот факт, что текущие сенолитики
(лекарства, разрушающие старые клетки) пусть и могут вызывать
кратковременное улучшение некоторых физиологических параметров, но
они также нарушают способность организма к самовосстановлению. Это
может привести к более быстрому накоплению стареющих клеток по
завершении лечения. Подобный факт не значит, что следует срочно
прекратить исследования в этой области, просто опыты на людях
показали, что к ним надо относится осторожнее и не спешить с
интерпретацией результатов.
Также прошел слушок, что увеличение в клетках предшественников НАД+
замедляло и даже чучуть предотвращало прогрессирование различных
возрастных заболеваний.
Иными словами, опираться есть на что, осталось только разобраться,
какие в данных областях методики и лекарства сейчас проходят
тестирование для борьбы со всеми этими признаками, а какие только
предлагают начать исследовать.
Всем спасибо за прочтение :D !