Это спор в соцсетях двух ученых и бизнесменов: об эпигенетическом репрограммировании, термодинамическом хаосе и границах омоложения. От того, кто в итоге окажется прав, зависят наши шансы дожить до полноценного омоложения.
Для начала представление участников:
Петра Федичева уже, наверное, можно считать восходящей звездой лонжевити-индустрии. В прошлом году его стартап Gero за $250 млн продал японской компании Chugai права на разработку антител для мишеней, которые найдет Gero. Gero будет искать терапевтические мишени для возрастных заболеваний с помощью своей ИИ-платформы, у них в этом уже есть опыт. А у Chugai большой опыт в создании антител под подходящую мишень.
Сам Федичев по образованию физик и к старению подходит в первую очередь как физик. Он считает, что старение человека имеет очень большую энтропийную компоненту: организм постоянно накапливает случайные ошибки. Где-то происходит мутация ядерной ДНК, где-то - митохондриальной ДНК, где-то происходит сшивка внеклеточного матрикса, где-то плохой белок накапливается. С возрастом именно накопление этих случайных ошибок начинает играть все большую роль, и именно оно ограничивает максимальную продолжительность жизни. Сейчас, говорит Федичев, нет никакой возможности точечно воздействовать на все эти отдельные поломки, чтобы вернуть организм обратно в молодое состояние. Более того, сама информация о молодом состоянии организма безвозвратно потеряна.
Полноценное омоложение, считает Федичев, по крайней мере, сейчас - невозможно. Но он считает возможным в ближайшем будущем сильно замедлить или даже полностью остановить старение, кивая на голых землекопов, у которых смертность с возрастом практически не растет (а у людей растет экспоненциально). Поиском средств для замедления и остановки он и занимается со своим стартапом.
Юрий Дейгин получил образование по математике и информатике в Канаде. С 2017 года последовательно поддерживает эпигенетическое репрограммирование как возможную терапию болезней и самого старения. В 2021 году создал стартап YouthBio. Разрабатывают эпигенетическую терапию болезни Альцгеймера. Успели испытать ее на мышах и получили от FDA Interact Feedback. Это значит, что FDA увидела биоактивность терапии в доклинической стадии и согласилась с планом клинических исследований, но полное разрешение пока не дано, нужно пройти еще несколько этапов. Испытания на людях должны начаться в следующие два года. И это на моей памяти единственный стартап, который взялся сразу за репрограммирование мозга.
Прям все я расписывать не буду. Если хотите, можете почитать сами.
Статья Федичева + Пост в Твиттере
Ответная статья Федичева + Пост в Твиттере
Но все равно будет довольно длинно
16 июня Федичев опубликовал статью "Почему эпигенетическое омоложение не даст нам радикальное продление жизни: чему учит серийное клонирование мышей". В ней он ссылается на статью в Nature. Это 20-летний эксперимент по серийному SCNT-клонированию мышей. Схема такая: берут соматическую клетку мыши, переносят ее ядро в яйцеклетку без собственного ядра, запускают развитие эмбриона, рождается клон, потом у этого клона снова берут клетку и снова делают клон. И так 58 поколений. Клоны выглядели нормально и имели примерно нормальную двухлетнюю продолжительность жизни, но рождаемость начала падать после поколения 27, а поколение 58 стало последним: все мышата умерли на следующий день после рождения.
Из результатов работы Федичев делает вывод, что естественное эпигенетическое репрограммирование, которое происходит на первых стадиях развития эмбриона из яйцеклетки, не может сбросить мутационную нагрузку. Эпигенетическая программа может быть перезапущена, но мутации ДНК, хромосомные поломки, транслокации и другие повреждения остаются. Это правда, и это совершенно очевидно. Но Федичев идет дальше, и говорит, что поэтому репрограммирование неспособно значительно омолодить/продлить жизнь. Оно может дать улучшение здоровья, может отложить часть возрастных болезней, может даже замедлить старение. Но радикального продления жизни одним этим способом, по его мнению, ждать не стоит.
Дейгин ему на это отвечает, что да, репрограммирование не чинит ДНК. Но оно никогда и не претендовало на на это. Протокол, через который проходили поколения мышей - это мутационный стресс-тест, через который никогда не будет проходить ни один взрослый организм. И даже не смотря на все это, у мышей была совершенно нормальная продолжительность жизни вплоть до последнего поколения, пока они все не умерли в первый день. Т. е. мутационная нагрузка удивительно мало влияет на продолжительность жизни, только если не будет фатальных мутаций. Методология была полностью лишена преимуществ полового размножения: ни рекомбинации, ни конкуренции между гаметами, ни эмбрионального отбора. Если бы исследователи делали скрининг генома на каждом поколении и следующее поколение развивали бы из самого чистого ядра, эксперимент мог бы продлиться намного дольше 58 поколений.
Федичев пишет новую статью и уточняет свою позицию.
Он не утверждал, что мутации - главный драйвер обычной мышиной продолжительности жизни. Он не утверждал, что 58 поколений - это какой-то фундаментальный предел. И не говорил, что все клонированные мыши постепенно старели все быстрее.
Его более узкий тезис такой: даже полный эпигенетический сброс не возвращает систему в состояние "ноль повреждений". После каждого сброса остается остаток, который сброс не стирает. В серийном клонировании этот остаток накапливался, пока линия не сломалась.
Он делит старение на два слоя. Первый слой - динамический и частично обратимый. Это текущее состояние организма: воспаление, стресс, "разболтанность" физиологии, потеря устойчивости, плохая регуляция. Его можно улучшать. Например, диетой, лекарствами, частичным репрограммированием и другими вмешательствами.
Второй слой - энтропийный и труднообратимый. Это накопленная история повреждений: мутации, структурные изменения, потеря информации, стохастический дрейф, который невозможно просто "переустановить".
В терминах Федичева это dFI и tBA.
dFI - dynamic frailty indicator, индикатор текущей хрупкости организма. Если ты болеешь, воспален, куришь, мало спишь, система нестабильна - dFI выше. Если ты восстановился, dFI может значительно снизиться.
tBA - thermodynamic biological age, более глубокий накопительный возраст. Это не просто текущее плохое состояние, а сумма того, что система уже потеряла и не может легко вернуть.
Это не биомаркеры, которые прямо измеряют в пробирке. Это скрытые переменные, извлеченные из больших данных через математическое моделирование и машинное обучение. www.nature.com/articles/s41467-022-34051-9
Федичев считает, что многие вмешательства улучшают первый слой, но не трогают второй. Они делают старый организм функционально лучше, но не стирают накопленный энтропийный возраст. Он добавляет, что не только клонирование указывает на это. Похожие ограничения, по его мнению, видны в экспериментах с репрограммированием на прогеройдных мышах, опытах на ограничении калорий и опытах по объединению кровеносных систем старых и молодых мышей. Разные вмешательства улучшают обратимый компонент, но не дают радикального отката всего старения.
При этом он сам признает, что решающий тест для частичного репрограммирования еще нужно сделать. Надо взять хорошие данные по репрограммированию и проверить, сдвигает ли оно только динамический компонент или ещё и tBA.
Ответ Дейгина.
Первое: серийное клонирование все равно не показывает, что взрослые мыши после сброса сохраняли нарастающий биологический возраст. Они жили нормально. Значит, этот пример плохо работает против частичного репрограммирования.
Второе: нарушения развития - это не старение. Если эмбрион умер после рождения, это говорит о проблемах развития, а не о том, что взрослый организм стал быстрее стареть.
Третье: эксперименты на прогероидных мышах не доказывают наличие потолка для репрограммирования. Они показывают терапевтическое окно. Если включить факторы Яманаки слишком сильно, клетки теряют идентичность, ткани ломаются, растет риск опухолей. Но это не значит, что механизм омоложения достиг фундаментального предела. Это может означать, что протокол был грубым и токсичным.
И, наконец, четвертое. Дейгин приводит в пример недавнюю статью. В ней исследователи брали кожу молодых мышей, старых мышей и старых мышей после репрограммирования. И измеряли так называемую энтропию метилирования - насколько упорядоченно или хаотично расставлены метки метилирования.
Ученые делают полное секвенирование генома. Это позволяет для многих CpG-мест узнать, стоит там метка метилирования или нет. Затем геном режут на небольшие участки. В каждом участке смотрят не только среднее метилирование, но и разные комбинации меток на отдельных молекулах ДНК.
Берем сотню клеток. В геноме каждой клетки читаем один и тот же участок, содержащий, скажем, 3 CpG-точки. Возможные паттерны:
000
001
010
011
100
101
110
111
Если паттерны почти во всех из этой сотни клеток совпадают (111 например) - значит, порядок высокий, низкая энтропия. Если встречаются все варианты вперемешку, значит порядок низкий, энтропия высокая.
Исследователи выяснили, что у молодых мышей энтропия низкая, у старых - высокая. Важно, что высокий порядок не всегда означает здоровье. Болезнь, рак, фиброз, воспаление могут сдвинуть паттерн метилирования так, что порядок все еще будет высоким.
Но вот высокая энтропия в распределении меток - это как раз термодинамеческое старение по Федичеву. И эпигенетическое репрограммирование в этом эксперименте снижает энтропию метилирования, возникшую в результате старения, на 30-40 процентов. И не просто снижает энтропию, переводя метилом в какое-нибудь более упорядоченное, но больное состояние. Возвращает метилом к более молодому состоянию.
Сам Дейгин говорит Федичеву, что это не совсем tBA, термодинамический возраст из его модели, но это уже опровергает его тезис о том, что репрограммирование никак не затрагивает термодинамическое старение.
Теперь мяч снова на стороне Федичева. Он, наверное, мог бы сказать, что энтропия метилирования не является частью tBA. Но пока данные указывают, что скорее все-таки является, и пруфов обратного нет.
Решающим экспериментом было бы, если бы Федичев с командой или кто-то другой по его модели взяли данные эксперимента с репрограммированием и померили бы dFI b tBA у молодых мышей, старых и старых после репрограммирования. Если окажется, что репрограммирование снижает и dFI, и tBA, то Федичев будет попячен. Не полностью, конечно. Даже после этого надо будет что-то делать с мутациями ядерной и митохондриальной ДНК, спайками матрикса и прочим мусором. Но станет понятно, что энтропия - не окончательный приговор. И окажется прав Синклер, считающий, что в клетках в каком-то виде хранится копия молодого эпигенома.
Напомню, что уже идут первые испытания репрограммирования на людях: Life BIo хотят вылечить повреждения зрительного нерва. На мышах и обезьянах уже успешно испытано. И никакими другими способами это на сегодняшний день не лечится.
New Limit в следующем году тоже собирается провести свои первые испытания на людях репрограммирования печени. На мышах уже испытали.
Retro Bio тоже разрабатывают тканеспецифичное репрограммирование, но на первом этапе решили сосредоточиться на аутофагии.
И еще чем-то втихаря занимаются в Altos Labs, где работает аж три нобелевских лауреата, включая Яманаку, который и открыл репрограммирование.
Все это довольно сложно, и, может быть, не очень интересно. Но раз уж я потратил время, пытаясь во всем этом разобраться, то решил запилить пост.
|
|
|
|
|
|
