Белки организма постепенно получают химические повреждения. Одно из них - гликация: сахара и образующиеся из них молекулы самопроизвольно взаимодействуют с аминокислотами в белках. Это побочная химическая реакция, похожая на очень медленную реакцию Майяра при приготовлении пищи. Как говорят сами исследователи, наш организм готовится десятки лет при температуре 36,6.
Со временем образуются так называемые конечные продукты гликирования, или AGEs. Особенно заметно они накапливаются в долгоживущих белках, которые организм обновляет медленно: в коллагене кожи и сосудов, белках хрусталика глаза, базальных мембранах и других компонентах внеклеточного матрикса. Это один из базовых механизмов старения.
Работа посвящена одному конкретному AGE - N-карбоксиметиллизину, сокращенно CML. Это измененный остаток аминокислоты лизина: к боковой группе лизина химически присоединяется карбоксиметильный фрагмент. В результате меняется заряд аминокислоты и потенциально нарушаются структура белка и его взаимодействия с другими молекулами. CML также способен связываться с клеточным рецептором RAGE, который участвует в воспалительных и окислительных сигнальных процессах.
Раньше подобные повреждения считались необратимыми, и ученые только пытались замедлить или даже остановить накопление подобных повреждений, но ничего не могли поделать с уже существующими.
Авторы новой работы решили не просто блокировать образование CML, а создать фермент, который сможет удалять уже существующий CML и восстанавливать исходный лизин. Полученный фермент назвали CMLase. Химически он окисляет модифицированную группу, превращая CML обратно в нормальный лизиновый остаток.
С помощью Alpha Fold ученые выбрали фермент-кандидат, а потом провели его через направленную эволюцию. Всего было рассмотрено более 500 миллионов разных вариантов.
Полученный в итоге фермент CMLase проверяли на искусственно гликированных модельных белках: альбумине, коллагене, гемоглобине, казеине и смеси белков сетчатки овцы.
После ночной обработки количество CML, определяемое методом ELISA, снизилось на 52-97%, в зависимости от белка. Лучше всего фермент работал на доступных участках, а хуже - там, где модифицированный лизин был скрыт внутри структуры белка или окружён гидрофобными аминокислотами.
В растворимой фракции белков хрусталика 64-летнего донора содержание CML снизилось на 45% по данным масс-спектрометрии и на 78% по данным ELISA. В срезах брюшной аорты 75-летнего донора - на 70%. В срезах кожи пожилых доноров сигнал CML уменьшился более чем на 55% и в эпидермисе, и в дерме. После обработки интенсивность окрашивания стала ниже, чем в необработанном образце кожи 31-летнего донора. Но это, конечно, не значит, что старая кожа полностью омолодилась. Измерялся всего один показатель.
Важно различать CML и все AGEs в целом. Некоторые AGEs непосредственно создают сшивки между белками и делают коллаген жестче. CML обычно рассматривают прежде всего как стабильную модификацию отдельного лизина и активатор RAGE, хотя он входит в общий комплекс возрастных гликационных повреждений. Поэтому удаление CML не означает автоматического разрушения всех возрастных сшивок.
Это и огромный прорыв и, одновременно, маленький шажок в важном и обширном направлении. Теперь ученым предстоит повысить активность фермента, испытать его на животных, проверить иммуногенность. Узнать, становятся ли сосуды и кожа эластичнее, уменьшается ли воспалительная сигнализация через RAGE, восстанавливаются ли свойства коллагена, меняется ли функция хрусталика.
Одной из следующих мишеней для исследователей может стать глюкозепан, который является одной из главных причин сшивок внеклеточного матрикса и нарушения эластичности. Но он устроен сложнее и найти механизм для его удаления тоже будет сложнее. А вообще, созданная платформа направленной эволюции подходит для многих других патологических AGE.
https://www.nature.com/articles/s41467-026-75141-2
https://www.nytimes.com/2026/07/24/science/enzymes-aging-cmlase.html
|
|
|
|
|
|
